Notizen aus der Wissenschaft:

Stichwort: Epigenetik

Epigenetik
14.08.2008 - Genforschung

Großmutters gefährliches Erbe

Mit Hilfe der Epigenetik können Krankheiten mehrere Generationen überspringen

" Ganz die Oma", sagen Eltern manchmal, wenn ein Wesenszug ihres Kindes sie an die eigene Mama erinnert. Das ist zwar nur ein Spruch – aber ein Körnchen Wahrheit steckt möglicherweise darin, denn der Lebensstil der Oma und ihr Erbgut prägen auch die Enkel. So wird Diabetes über die mütterliche Linie viel leichter weitergegeben als über die väterliche, erläutert der Geburtsmediziner Andreas Plagemann von der Berliner Charité. Die Kinder einer Frau mit unerkanntem Diabetes tragen im Schnitt ein doppelt bis dreimal so hohes Risiko für die Stoffwechselstörung. Das setzt sich über die Generationen fort: Wenn Oma zuckerkrank ist, ist die Erkrankungsgefahr für die Enkel mütterlicherseits besonders groß.

Ein ähnliches Ungleichgewicht zwischen mütterlicher und väterlicher Linie ist auch beim Übergewicht zu beobachten. Eine übergewichtige Frau bringt eher Kinder zur Welt, die ebenfalls dazu neigen, zu viele Pfunde anzusetzen. Auch die Kindeskinder müssen mehr als üblich auf die Linie achten – und auch mehr als Enkel beleibter Großväter.
" Es ist klar, dass bestimmte Eigenschaften über die mütterliche Linie auffällig häufig auf die nächste Generation übergehen", erläutert Jörn Walter, Epigenetiker an der Universität des Saarlandes in Saarbrücken. Eine Dominanz des weiblichen Einflusses deckte auch eine norwegische Studie auf, in der Forscher 600.000 Frauen untersuchten, bei denen während der Schwangerschaft Bluthochdruck auftrat. Diese sogenannte Präeklampsie tritt doppelt so häufig bei Töchtern von betroffenen Müttern auf. Die Söhne einer solchen Mutter tragen hingegen deutlich seltener zu einer Schwangerschaft mit Präemklampsie bei.

Warum der weibliche Beitrag manchmal größer ist als der männliche, daran forschen Wissenschaftler derzeit sehr intensiv. Mehrere Vorgänge bei der Entstehung und Entwicklung neuen Lebens, in denen die Frau eine prägende Rolle spielt, sind bereits bekannt. "Die befruchteten Eizellen sind voll mit Komponenten, die alleine von der Mutter kommen. Die Zellkraftwerke, die Mitochondrien, stammen nur von ihr und die Zellflüssigkeit ebenfalls", betont Walter. Sowohl die Mitochondrien als auch die Zellflüssigkeit sind Schlüsselfaktoren bei der Entwicklung des frühen Embryos. Wie sich das auf das spätere Leben genau auswirkt, ist bislang allerdings nicht geklärt.

Während der Schwangerschaft befindet sich das heranwachsende Kind zudem vollständig in der mütterlichen Umgebung. Es wird von ihr mit Nährstoffen versorgt und steht in Kontakt mit ihrem Gewebe. "Ihr Stoffwechsel programmiert dabei auch den des Ungeborenen", ist Plagemann überzeugt. Eine Schwangere, die beispielsweise zu viel isst, setzt auch ihr Baby einem zu großen Nahrungsangebot aus. Das Kind entwickelt einen ähnlich ausgeprägten Appetit wie die Mama. Es kommt heißhungrig zur Welt. Diese fetale Programmierung erklärt laut Plagemann, weshalb Diabetes und Übergewicht vorrangig über die mütterliche Linie weitergegeben werden.
Auch auf andere Weise kann die Handschrift der Mutter auf das Kind übergehen. Bei der Entstehung neuen Lebens tragen die beiden elterlichen Erbgutteile jeweils das mütterliche und das väterliche Methylierungsmuster – eine Art Schaltplan, der bestimmt, welche Gene eingeschaltet und welche inaktiv sind. Damit der Embryo sich entwickeln kann, müssen diese epigenetischen Muster von Mann und Frau zunächst nahezu vollständig gelöscht werden. Dabei verliert das väterliche Erbgut in der befruchteten Eizelle schon während der ersten Stunden fast komplett seine männliche Prägung. Erstaunlicherweise bleibt das mütterliche Erbgut dagegen zunächst, wie es ist, beobachtete Walter. "Man kann sagen, am Anfang wird das väterliche Erbgut vermütterlicht", veranschaulicht der Forscher. Erst im Laufe der ersten Zellteilungen werden dann auch die mütterlichen Erbinformationen epigenetisch weitgehend ausradiert.

Beim Umprogrammieren des Musters kommt es in einem von tausend Fällen zu Fehlern, was mitunter zu Krankheiten führen kann. So kann es passieren, dass mütterliche Prägungen nicht korrekt ausradiert und epigenetisch weitervererbt werden. Zum Beispiel weist ein kleiner Teil behinderter Menschen mit dem sogenannten Prader-Willi-Syndrom ein mütterliches Methylierungsmuster auf einem väterlichen Chromosom auf. Dieses Chromosom stammt von der Großmutter väterlicherseits, wie Karin Buiting von der Universitätsklinik Essen herausfand.

Sie vermutet, dass das Chromosom von der Großmutter in die Samenzellen ihres Sohnes gelangte, dort nicht epigenetisch wie üblich gelöscht und so falsch programmiert an das Kind weitergegeben wurde. Von dem Mann wurde es dann an sein Kind weitergereicht, ebenfalls ohne epigenetisch zurückgesetzt zu werden. Damit findet sich ein winziger Teil von Omas Epigenom eins zu eins im Enkel wieder, was in diesem besonderen Fall eine schwere Erkrankung nach sich zieht. Die Betroffenen sind häufig kleinwüchsig und nehmen nach dem 12. Monat stark an Gewicht zu.

"Solche Erkrankungen sind jedoch sehr selten, weil die Umprogrammierung des Methylierungsmusters normalerweise sehr gut funktioniert", erläutert Walter. Jedoch gibt es Hinweise, dass über die epigenetische Vererbung Eigenschaften über eine Generation hinweg auf die nächste übertragen werden können. Aber erklärt das die Ähnlichkeit von Oma und Enkel? Die Epigenetik liefert wohl nur ein Teil der Antwort auf diese Frage, an der Wissenschaftler weltweit mit Hochdruck forschen.

Epigenetik
13.03.2009 - Genforschung

Neues von der Epigenetik

Forscher gehen der Frage nach, ob Lebenserfahrung vererbt werden kann

Ist Erlerntes erblich? Beeinflusst die eigene Ernährung die Gesundheit der Enkel? Einige Forschungsergebnisse deuten in diese Richtung: Das Musterbeispiel ist ein Versuch von 1998, in dem schwangere Mäuse Futter mit besonders viel Folsäure erhielten. Die Ernährung der Mütter legte in den Nachkommen ein Gen still, was deren Fellfarbe änderte. Auch beim Menschen gibt es Hinweise darauf, dass Umwelteinflüsse über Generationen hinweg
wirken: 2005 errechneten britische Forscher, dass Männer aus Nordschweden häufiger Diabetes bekamen, wenn ihre Großväter in einer Zeit ertragreicher Ernten aufwuchsen und nicht hungern mussten.

Bei Mäusen kann sich sogar geistiges Training auf die Nachkommen auswirken, wie eine im Januar erschienene Studie zeigte: Weibliche Mäuse erhielten kurz nach Geburt eine Therapie gegen eine erbliche Gedächtnisschwäche. Auch die Nachkommen trugen den Gendefekt – und erbten die Heilungserfolge der Therapie, die ihre Mütter Monate zuvor genossen hatten.

Heißt das also, die Kinder werden kleine Pollinis, wenn man selbst nur fleißig Klavier übt? Kurz gesagt: Nein. Bei den genannten Beobachtungen handelt es sich um sehr exotische Phänomene. In aller Regel werden nur Anlagen vererbt, die von Geburt an feststehen.

Die seltenen Ausnahmen erklärt die sogenannte Epigenetik, ein recht junges Forschungsfeld, dass sich damit beschäftigt, wie veränderliche Informationen in der Zelle gespeichert sind. Denn nicht nur der eigentliche DNA-Code steuert die Entwicklung einer Zelle: Auch epigenetische Faktoren entscheiden, welche Abschnitte der DNA zum Einsatz kommen und welche nicht, wurde in den vergangenen Jahren klar.

Ein zentraler Mechanismus ist die sogenannte Methylierung: In methylierten DNA-Abschnitten sind bestimmte DNA-Bausteine mit zusätzlichen kleinen Molekülen markiert. Die Methylierung beeinflusst die Wirksamkeit von Genen und schaltet viele Gene komplett ab. Aufgrund solcher Gendeaktivierungen unterscheiden sich beispielsweise Leberzellen von Haarzellen, obwohl sie denselben DNA-Code besitzen. Man spricht auch von epigenetischen Informationen oder dem Epigenom einer Zelle.

Professor Heinrich Leonhardt erforscht an der Ludwig-Maximilians-Universität in München die DNA-Methylierung bei Mäusen und Menschen: "Geschätzt zwei Drittel der menschlichen Gene sind durch Methylierung gewebespezifisch stillgelegt. Das heißt, sie sind nur in bestimmten Zellarten aktiv." Die epigenetischen Informationen werden wie die DNA bei der Zellteilung kopiert – mit dem angenehmen Effekt, dass uns keine Haare auf der Leber wachsen. Im Unterschied zur DNA kann das Epigenom jedoch durch äußere Einflüsse verändert werden. Leonhardt: "Lang anhaltender Stress kann durchaus zu epigenetischen Veränderungen beispielsweise in den Nervenzellen führen und so deren Leistung beeinflussen."

Könnte es also sein, dass Kinder eine epigenetische Genschablone erben, die im Laufe des Lebens ihrer Eltern geprägt wurde? Leonhardt hat Zweifel: "Das ist natürlich ein reißerisches Thema, weil das zentralen Dogmen der Biologie widerspricht. Aber bei der Befruchtung wird die Methylierung größtenteils entfernt. Das ist auch sinnvoll, damit der Embryo ein neues Muster setzen kann. In der Eizelle werden die epigenetischen Informationen also quasi auf Null gesetzt." Anders sei es jedoch bei den sogenannten geprägten Genen, erklärt Leonhardt: Beim Menschen sind das etwa 100 bis 200 von knapp 25.000 Genen. "Diese geprägten Gene werden von den Eltern entweder in aktiver oder stillgelegter Form vererbt und dieses Muster bleibt in den Nachkommen erhalten", berichtet der Forscher.

Jörn Walter ist Professor für Genetik an der Universität Saarbrücken und koordinierte das Schwerpunktprogramm Epigenetik der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Auch er ist skeptisch: "Die epigenetischen Informationen werden bei der Fortpflanzung in aller Regel gelöscht – und zwar zweimal: in der Keimzelle und in der befruchteten Eizelle. Dabei kann es natürlich manchmal zu Störungen und spontaner Nichtlöschung mit entsprechenden Konsequenzen kommen – in aller Regel sind aber erbliche epigenetische Veränderungen durch Veränderungen der DNA bedingt.

Epigenetische Vererbung geschieht also bei Säugetieren höchstens bei den sehr wenigen geprägten Genen oder als Ergebnis von Fehlfunktionen. Zudem wirken die wenigsten Veränderungen im Körper überhaupt auf Zellen, die bei der Fortpflanzung eine Rolle spielen. Walter: "Wenn ich große Mengen Folsäure zu mir nehme, was die Methylierung allgemein beeinflusst, kann das natürlich Auswirkungen in den direkten Nachkommen haben. Aber das würde ich nicht als Vererbung bezeichnen. Klassische Vererbung erfordert, dass etwas über mehrere Generationen weitergegeben wird."

Die Vererbungslehre wird also vorerst nicht revolutioniert. Von der Epigenetik versprechen sich Wissenschaftler dennoch wichtige Erkenntnisse, gerade in der Medizin. So spielen bei der Entstehung von Krebs epigenetische Veränderungen eine große Rolle, da diese natürliche Schutzmechanismen der Zelle deaktivieren.

Epigenetik
25. August 2015

Holocaust-Überlebende geben Trauma an ihre Kinder weiter

Traumatische Erfahrungen noch vor der Schwangerschaft führen zu epigenetischen Veränderungen bei den betroffenen Eltern und deren Kindern

Ein internationales Team angeführt von Rachel Yehuda, Professorin am Mount Sinai Hospital in New York, und für die molekularen Analysen von Elisabeth Binder, Direktorin am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München, hat die Gene von 32 jüdischen Personen untersucht, die während des Zweiten Weltkriegs entweder in einem Konzentrationslager gefangen waren, gefoltert wurden oder sich verstecken mussten. Die Wissenschaftler haben außerdem die Gene deren Kinder analysiert, die bekanntermaßen ein erhöhtes Risiko für Stresserkrankungen haben. Diese Daten wurden dann mit jüdischen Familien verglichen, die während des Holocausts außerhalb von Europa gelebt hatten.

Im Zentrum der Untersuchungen standen epigenetische Veränderungen im Gen FKBP5, das schon lange im Fokus von Elisabeth Binder ist. „‘Epigenetisch’ nennt man Abläufe, die nicht die eigentliche Erbinformation verändern, sondern diese nur besser oder schlechter zugänglich machen“, erklärt Elisabeth Binder. „FKPB5 bestimmt, wie wirkungsvoll der Körper auf Stresshormone reagieren kann und steuert so das gesamte Stresshormonsystem. Das FKBP5-Gen ist bei vielen Krankheiten wie beispielsweise der Posttraumatischen Belastungsstörung oder der Depression verändert. Jetzt konnten wir zeigen, dass es wohl auch generationsübergreifende Effekte gibt.“

Die Forschungsergebnisse geben einen Hinweis darauf, dass ‘epigenetische Vererbung’, also die gesammelten Erfahrungen während des Lebens der Eltern, einen Einfluss auf die Gene der Nachkommen haben und eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Kinder spielen könnten. „Die epigenetischen Veränderungen bei den Kindern scheinen nicht durch deren eigene Erfahrungen in der Kindheit verursacht worden zu sein, sondern können tatsächlich nur durch das Holocaust-Erleben der Eltern erklärt werden“, sagt Rachel Yehuda. „Umwelteinflüsse wie Stress, Rauchen oder Ernährung können sich auf die Gene unserer Kinder auswirken. Um die generationsübergreifenden Effekte von traumatischen Erfahrungen einzudämmen erhoffen wir uns, durch frühes Erkennen der epigenetischen Markierungen zukünftig vorbeugende Maßnahmen ergreifen zu können.“

AN/HR

Epigenetik
13.04.2014

Vererbte Traumata

Extreme Erlebnisse verändern die Betroffenen. Und oftmals auch Jahre später ihre Kinder. Forschende der Universität und ETH Zürich haben nun einen Puzzlestein entlarvt, wie die Vererbung von Traumata zustande kommen könnte.

Medienmitteilung Hochschulkommunikation
Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

In der Psychologie ist das Phänomen schon lange bekannt: Traumatische Erlebnisse lösen Verhaltensauffälligkeiten aus, die von Generation zu Generation weitergegeben werden. Dass physiologische Vorgänge dahinterstecken, beginnen Wissenschaftler erst langsam zu verstehen. „Es gibt Erkrankungen, wie zum Beispiel bipolare Störungen, die familiär auftreten, aber nicht auf ein bestimmtes Gen zurückzuführen sind“, erklärt Isabelle Mansuy, Professorin an der ETH und Universität Zürich. Mit ihrer Forschungsgruppe am Institut für Hirnforschung der Universität Zürich untersucht sie die molekularen Prozesse der nicht-genetischen Vererbung von Verhaltensveränderungen nach extremen Stresserfahrungen.

Nun ist es den Forschenden um Mansuy gelungen, eine wichtige Komponente dieses Phänomens zu identifizieren: kurze RNA-Moleküle. Diese werden durch Enzyme hergestellt, welche einzelne Abschnitte der Erbinformation (DNA) ablesen und anhand dieser Vorlage RNA produzieren. Andere Enzyme schneiden anschliessend diese RNAs zurecht, so dass daraus eine Vielzahl verschiedener als Micro-RNAs bezeichneten Moleküle entstehen. Diese kommen natürlicherweise in Zellen vor und übernehmen regulierende Aufgaben, beispielsweise steuern sie, wie viele Kopien eines bestimmten Proteins produziert werden.

Kleine RNAs mit grosser Wirkung

Mansuy und ihr Team untersuchten die Anzahl und Art verschiedener Micro-RNAs in Mäusen, die sie stressigen Situationen ausgesetzt hatten, und verglichen die Werte mit nicht-gestressten Mäusen. Dabei entdeckten sie, dass Stress zu einem Ungleichgewicht der Micro-RNAs in Blut, Gehirn und in Spermien führt. Das heisst, von einigen Micro-RNAs gab es mehr, von anderen weniger als in entsprechenden Zellen der Kontrolltiere. Dadurch laufen Zellprozesse, die durch diese Micro-RNAs gesteuert werden, aus dem Ruder.

Nach den Stresserfahrungen verhielten sich die Mäuse deutlich anders: Sie verloren zum Teil ihre natürliche Scheu vor offenen Räumen und hellem Licht. Diese Verhaltensauffälligkeiten übertrugen sich auch auf die nächste Generation durch Spermien, obwohl der Mäusenachwuchs selbst keinem Stress ausgesetzt wurde.

Noch bis zur Enkelgeneration vererbt

Auch der Stoffwechsel des Nachwuchses der gestressten Mäuse ist beeinträchtigt: Insulin- und Blutzuckerspiegel lagen bei diesem tiefer als bei Jungtieren, deren Elterngeneration keinen Stress erfahren hatte. „Wir konnten erstmals beweisen, dass traumatische Erfahrungen den Stoffwechsel beeinträchtigen und diese Veränderungen erblich sind“, sagt Mansuy. Die Stoffwechsel- und Verhaltensänderungen setzten sich sogar noch bis in die nächste Generation fort.

„Mit dem Ungleichgewicht der Micro-RNAs in Spermien haben wir einen Informationsträger entdeckt, über den Traumata vererbt werden könnten“, erklärt Mansuy. Es seien jedoch noch einige Fragen offen, zum Beispiel wie genau es zu dem Ungleichgewicht der kurzen RNAs kommt. «Sehr wahrscheinlich sind sie Teil einer Wirkkette, die damit beginnt, dass der Körper zu viele Stresshormone produziert.“

Der gleiche Mechanismus könnte aber auch der Vererbung anderer erworbener Eigenschaften zugrunde liegen, vermutet die Forscherin. „Die Umwelt hinterlässt ihre Spuren im Gehirn, den Organen und auch in Keimzellen. So werden diese Spuren teilweise an die nächste Generation weitergegeben.“

Derzeit arbeiten Mansuy und ihr Team daran, die Rolle der kurzen RNAs in der Traumavererbung auch bei Menschen zu untersuchen. Da sie das Ungleichgewicht der Micro-RNAs bei Mäusen auch im Blut nachweisen konnten, sowohl bei der Eltern- als auch bei der ersten Nachwuchsgeneration, hoffen die Wissenschaftler, daraus einen Bluttest für die Diagnostik entwickeln zu können.

Literaturhinweis:
Gapp K, Jawaid A, Sarkies P, Bohacek J, Pelczar P, Prados J, Farinelli L, Miska E, Mansuy IM: Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Nature Neuroscience, April 13, 2014, DOI: 10.1038/nn.3695